Vysoce účinné a selektivní inhibitory kináz CK1
Oblast: Nová léčiva
Motivace/současný stav:
CLL je nejčastější leukémií dospělých osob v západních zemích, nicméně je stále považována za nevyléčitelnou, a to i přes rozsáhlé úsilí vynaložené na vývoj nových léčebných strategií B-buněčná chronická lymfocytární leukémie (CLL) je klinicky velmi heterogenní onemocnění s dosud nejasnou patogenezí. Z dosavadních poznatků vyplývá, že se jedná o monoklonální expanzi B-lymfocytů, které se následně hromadí jak v periferní krvi, tak v lymfatických orgánech, s čímž jsou spojené další komplikace v podobě zvětšení orgánů, snížené funkce imunitního systému, anémie a dalších. Předpokládá se, že nemoc vzniká v důsledku narušení apoptózy a změny migrace B lymfocytů.
CLL se vyznačuje hromaděním nefunkčních nádorových monoklonálních B‑lymfocytů v krvi a jejich migrací do lymfatických uzlin, jater, sleziny a kostní dřeně. Agrese nemoci pak závisí na interakci těchto nefunkčních buněk se svým bezprostředním okolím (mikroprostředím). Tato interakce pak vede k nekontrolovatelnému dělení nádorových buněk.
V současné době neexistuje žádná léčebná strategie pro pacienty s CLL, kteří jsou obvykle léčeni, když se u nich vyvine agresivní forma onemocnění s klinickými příznaky. Standardní léčbou je kombinace chemo- a imunoterapie (například FCR; fludarabin+cyklofosfamid a rituximab, což je monoklonální protilátka proti povrchovému receptoru B-lymfocytů) a nově také nové inhibitory zaměřené na pro‑survival B-buněčný receptor (BCR) nebo anti-apoptotic B-cell lymphoma 2 (BCL2) signalizaci, které jsou v různých fázích klinického testování nebo již byly schváleny pro použití u různých podskupin pacientů. Přestože nové možnosti léčby významně zlepšily odpověď pacientů na léčbu, je třeba dalších zlepšení, aby se zabránilo relapsu onemocnění a vzniku rezistence.
To stojí za aktuální potřebou vývoje nových léčebných látek, které by působily účinněji, měly menší vedlejší účinky a nižší zátěž pro léčené pacienty, případně by působily v kombinaci se současnými léčebnými strategiemi, aby bylo dosaženo konečné eradikace onemocnění.
Popis technologie:
Vývoj patentovaných inhibitorů CK1 vychází ze studií biologie CLL na Masarykově univerzitě. Tento výzkum patologické buněčné signalizace u CLL byl zaměřen na regulátory buněčné migrace a interakce leukemických buněk s jejich ochranným mikroprostředím. Právě to totiž umožňuje přežití nádorových buněk, progresi onemocnění a vyhnutí se terapii. Výzkumníci z Masarykovy univerzity zjistili, že k zablokování migrace leukemických buněk, interakci s mikroprostředím a ke zpomalení progrese onemocnění u myší postačuje cílené ovlivnění samotných kináz CK1 δ a ε v buňkách CLL. V kombinaci se standardní léčbou CLL (ibrutinib, silný inhibitor signalizace B buněčných receptorů) poskytla inhibice CK1 výhodu zesílených synergických účinků in vitro a lepší odpovědi na léčbu in vivo v použitém zvířecím modelu CLL.
Cílení na kinázu CK1 α bylo nedávno rovněž rozeznáno jako atraktivní terapeutická strategie pro léčbu AML a myelodysplastického syndromu (MDS). Většina publikovaných studií však používala nízkomolekulární inhibitory s nízkou účinností a nízkou selektivitou kináz. Naše nedávno identifikovaná série molekul obsahuje silné a vysoce selektivní inhibitory CK1 α s minimálními vedlejšími účinky v terapeutických dávkách.
Tyto molekuly jsou navrženy tak, aby s vysokou selektivitou a aktivitou cílily na jednotlivé izoformy serin-threoninových kináz z rodiny kaseinkináz 1 (CK1). V tomto výzkumu se výzkumníci zaměřili na izoformy CK1 δ, ε jako terapeutické cíle pro léčbu chronické lymfocytární leukemie (CLL) a CK1 α pro akutní myeloidní leukemii (AML).
Dalším výzkumný směrem je identifikace a další vývoj kandidátních sloučenin určených k léčbě melanomu. Vzhledem velké finanční náročnosti dalšího výzkumu založila Masarykova univerzita spin-off společnost Casinvent Pharma, jejímž cílem je dovést nejlepší sloučeninu s protinádorovými vlastnostmi do pokročilých fází preklinického vývoje.
Výhody technologie:
- nová skupina účinných a selektivních inhibitorů CK1
- v současné době nejsou k dispozici pro klinické použití žádné selektivní inhibitory zaměřené na kinázy CK1
- jedinečný a univerzální farmakofor, patentově chráněný
- možnost cílení na specifické izoformy
- jednociferné nM IC50
Aplikační oblast:
Leukemie představují skupinu maligních onemocnění, která se vyznačují zvýšeným počtem leukocytů v krvi a kostní dřeni. V roce 2018 bylo na celém světě zaznamenáno celkem 437 000 nových případů leukémie a 309 000 úmrtí souvisejících s leukémií.
Výskyt chronické lymfocytární leukemie (CLL) se v období 1990-2017 zvýšil více než dvakrát. Předpokládá se, že celosvětový trh dosáhne v roce 2027 hodnoty 12 miliard USD oproti 7,7 miliardám USD v roce 2017. Odhaduje se, že celosvětový trh s AML v roce 2029 vzroste na 5,1 miliard USD oproti 1,45 miliardám USD v roce 2019. Odhad celosvětového trhu léčiv proti melanomu pro rok 2029 představuje částku 7,4 miliardy USD.
Komerční příležitost (hledáme):
Nízkomolekulární inhibitory vyvinuté Masarykovou univerzitou jsou v současné době exkluzivně licencovány společnosti CasInvent Pharma, která se zabývá dalším vývojem těchto léčiv. Společnost Casinvent Pharma již úspěšně získala investice ve výši 1,3 milionu € od soukromých investorů a financování z veřejných grantů ve výši 600 tisíc €. V současné době hledáme další investiční partnery pro financování dalšího vývoje.
Ochrana duševního vlastnictví:
Patentováno (EP, JP, AU, US, KR, CA), očekává se udělení patentu v CN